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St Ephrem commenta plusieurs livres de la Bible, Ancien et Nouveau Testament, et spécialement les évangiles, à travers le - Diatessaron - de Tatien (diatessaron = compilation des quatre évangiles en un seul).
A une époque où les commentaires bibliques étaient souvent noyés dans l'allégorie ou l'accommodation moralisante, Ephrem se contente de commenter la Bible par elle-même avec beaucoup de finesse et de sobriété.